Deze Europese Commissie trad op 17 september 1999 aan na het vervroegde aftreden van de Commissie-Santer. De termijn van de commissie liep op 1 november 2004 af, maar de commissie bleef aan tot 22 november. Op 1 mei 2004 werden tien nieuwe commissarissen benoemd uit de landen die op die datum waren toegetreden tot de EU.

Tijdens de zittingstermijn van deze commissie werd op 1 januari 2002 in twaalf EU-lidstaten de euro ingevoerd. Hierbij werd tevens het Groei- en Stabiliteitspact van kracht over de verplichting aan lidstaten om het begrotingstekort niet hoger dan 3 procent te laten oplopen. 

De commissie nam initiatieven en bracht richtlijnen uit op het gebied van de bescherming van intellectueel eigendom, verdere hervorming van het landbouwbeleid en terugdringing van het broeikaseffect. Er kwam een richtlijn over veiligstelling van de biodiversiteit (Natura 2000-netwerk). In januari 2004 lanceerde commissaris Bolkestein de zogenaamde dienstenrichtlijn, waardoor de interne markt moest worden opengesteld voor dienstverlening. Er werd tijdens deze commissieperiode een begin gemaakt met de onderhandelingen met Turkije over toetreding tot de EU op termijn.

naam	land	portefeuille	politieke kleur
Barnier, Michel	Frankrijk	regionaal beleid	rechts-liberaal
Bolkestein, Frits	Nederland	interne markt en fiscale zaken	liberaal
Busquin, Philippe	België	onderzoek	sociaaldemocratisch
Byrne, David	Ierland	gezondheid en consumentenbescherming	partijloos
Diamantopoulou, Anna	Griekenland	sociale zaken en werkgelegenheid	sociaaldemocratisch
Fischler, Franz	Oostenrijk	landbouw, plattelandsontwikkeling en visserij	christendemocratisch
Kinnock, Neil	Verenigd Koninkrijk	administratieve hervorming	sociaaldemocratisch
Lamy, Pascal	Frankrijk	handel	sociaaldemocratisch
Liikannen, Erkki	Finland	ondernemingenbeleid en informatiemaatschappij	sociaaldemocratisch
Loyola de Palacio, Ignacia	Spanje	relaties met het parlement, vervoer en energie	christendemocratisch
Monti, Mario	Italië	mededinging	partijloos
Nielson, Poul	Denemarken	ontwikkelingssamenwerking en humanitaire hulp	sociaaldemocratisch
Patten, Chris	Verenigd Koninkrijk	externe betrekkingen	conservatief (centrumrechts)
Prodi, Romano	Italië	voorzitter	links-liberaal
Reding, Viviane	Luxemburg	informatiemaatschappij	christendemocratisch
Schreyer, Michaele	Duitsland	begroting	groenen (links)
Solbes Mira, Pedro	Spanje	economische en monetaire zaken	sociaaldemocratisch
Verheugen, Günter	Duitsland	uitbreiding	sociaaldemocratisch
Vitorino, António	Portugal	juridische en binnenlandse zaken	sociaaldemocratisch
Wallström, Margot	Zweden	milieu	sociaaldemocratisch

Anna Diamantopoulou trad op 11 maart 2004 af vanwege deelname aan de Griekse parlementsverkiezingen. Zij werd op die dag opgevolgd door Stavros Dimas, een centrumrechtse politicus.

Pedro Solbes Mira trad 19 april 2004 af vanwege zijn benoeming tot minister van Buitenlandse Zaken. Hij werd opgevolgd door Joaquim Almunia Amann, die op dezelfde dag aantrad.

Michel Barnier trad op 1 april 2004 af vanwege zijn benoeming tot minister van Buitenlandse Zaken. Hij werd opgevolgd door Jacques Barrot, die op 26 april 2004 aantrad.

Erkki Liikanen trad op 11 juli 2004 af, vanwege zijn benoeming tot president van de Finse centrale bank. Hij werd opgevolgd door Olli Rehn, een liberaal, die op 12 juli 2004 aantrad.

Philippe Busquin trad op 13 september 2004 af. Hij werd opgevolgd door Louis Michel, een liberaal, die dezelfde dag aantrad.

Op 1 mei 2004 werden tien nieuwe landen lid van de Europese Unie; zij leverden ook allen een eurocommissaris.

Balázs, Peter	Hongarije	regionaal beleid	partijloos
Borg, Joe	Malta	ontwikkelingssamenwerking en humanitaire hulp	christendemocratisch
Figel', Ján	Slowakije	ondernemingen en informatiemaatschappij	christendemocratisch
Grybauskaite, Dalia	Litouwen	onderwijs en cultuur	partijloos
Hübner, Danuta	Polen	handel	partijloos
Kallas, Siim	Estland	economische en monetaire zaken	liberaal
Kalniete, Sandra	Letland	landbouw en visserij	christendemocratisch
Kyprianou, Markos	Cyprus	begroting	liberaal
Potocnik, Janez	Slovenië	uitbreiding	liberaal
Telicka, Pavel	Tsjechië	gezondheid en consumentenbescherming	partijloos